„Komórki nowotworowe vs. komórki zdrowe”
Rozmawiamy z dr Magdaleną Cal na temat na temat badań prowadzonych nad przeciwnowotworowym związkiem 3-bromopirogronianem.
Ze względu na wzrost zachorowań na nowotwory, wysokie koszty leczenia, a także często obserwowany brak skuteczności stosowanych terapii ciągle poszukuje się nowych metod leczenia. W pełni uzasadnione wydają się być badania mające na celu pełną charakterystykę nowego związku o potencjale leku, dzięki któremu możliwe będzie wykorzystanie nowatorskiego podejścia do terapii.
Bardzo dużym problemem jest fakt, że obecne cytostatyki – leki przeciwnowotworowe działają zarówno na komórki nowotworowe jak i zdrowe. Jest to związane z nawrotami, lub indukcją nowo powstałych nowotworów (lek niszczy komórki nowotworowe, ale też może działać mutagennie na te zdrowe). 3-BP ma inną specyfikę aktywności!
Jak można scharakteryzować związek 3-BP (3-bromopirogronian)?
To intensywnie badany związek o aktywności przeciwnowotworowej. Nietypowa aktywność potencjalnego leku polega na zahamowaniu biologicznych systemów produkcji energii charakterystycznych dla komórek nowotworowych tzw. efekt Warburga. Badania przeprowadzone na komórkach zwierzęcych, a także na ludzkich liniach nowotworowych pokazują wysoką skuteczność 3-BP. Należy podkreślić, że stężenie toksyczne leku dla komórek nowotworowych jest ok. 3-krotnie niższe, niż jego stężenie toksyczne dla komórek zdrowych i zwierząt.
Czym jest efekt Warburga?
Ciekawostką jest to, że już w 1924 roku niemiecki biochemik Otto Warburg ogłosił hipotezę sugerującą, że powstawaniu komórek nowotworowych towarzyszą zmiany w ich metabolizmie.
Efekt ten przejawia się intensywnym tempem glikozy w komórkach nowotworowych. Większość typów komórek nowotworowych uzyskuje energię głównie dzięki metabolizmowi szlaku glikolitycznego, niezależnie od obecności lub braku tlenu w mikrośrodowisku nowotworu. Intensywna glikoliza zmusza komórki do usuwania pewnych związków z komórki, co odbywa się przez specjalne transportery, których w komórkach nowotworowych wykazujących efekt Warburga jest więcej niż w większości zdrowych komórek organizmu. Tak więc 3-BP dostaje się do komórek głównie przez wspomniane wyżej kanały, co sprawia, że w komórkach nowotworowych gromadzi się w większej ilości niż w komórkach zdrowych.
Można więc powiedzieć, że 3-BP działa selektywnie. Dostaje się w dużo większej ilości do komórek nowotworowych, niż komórek zdrowych (ma ku temu większe możliwości) i wpływa hamująco na procesy, które w tych komórkach są głównym źródłem energii.
Niezwykle istotne jest przeprowadzenie badan in vitro na ludzkich nowotworach
Pionierskie badania nad 3-BP prowadzone były w laboratorium prof. P. Pedersena z Johns Hopkins Mecical School of Medicine i Zespół dr Young Ko (Ko Discovery, USA), z którą obecnie współpracujemy i która jest pomysłodawcą całego projektu obejmującego szeroko zakrojone badania nad 3-BP w Polsce i na świecie. W tym zakresie dr Young ma na swoim koncie kilka patentów amerykańskich. Badania te skupiały się na testowaniu aktywności przeciwnowotworowej 3-BP i były prowadzone na zwierzętach, liniach komórkowych oraz prostych modelach. Aktualnie prowadzone badania są kontynuacją badań na drożdżach i liniach nowotworowych, które w 2010 roku rozpoczął w naszym Zespole wieloletni kierownik byłego Zakładu Genetyki, Instytutu Genetyki i Mikrobiologii prof. Stanisław Ułaszewski, obecnie profesor emerytowany Uniwersytetu. (Po reorganizacji Zakład Mykologii i Genetyki, Wydziału Nauk Biologicznych, Uniwersytetu Wrocławskiego).
Pracownicy Zakładu odkrywają nowe molekularne mechanizmy aktywności 3-BP, w celu poznania jego pełnych możliwości działania. Aktualnie pracujemy na prostym modelu drożdży piekarniczych Saccharomyces cerevisiae oraz dla porównania na liniach komórkowych wyższych organizmów. Poza tym, realizujemy również inne tematy badań w zakresie speleomykologii, mykologii lekarskiej, fitopatologii oraz poszukiwania nowych związków o działaniu przeciwgrzybiczym i przeciwbakteryjnym.
Bardzo istotne jest prowadzenie badań na prostych organizmach modelowych, które są łatwiejsze i tańsze w hodowli oraz nie budzą problemów natury etyczno – moralnej . Z tego powodu w krótkim czasie można uzyskać dużo więcej wyników, a co więcej komórki drożdży są bardzo podobne pod względem metabolizmu do komórek ssaków.
Jaki jest cel projektu?
Dotychczas prowadzone badania na modelu drożdżowym Saccharomyces cerevisiae pozwoliły zidentyfikować drogi wnikania 3-BP do komórki, określić potencjalne mechanizmy oporności, a także wpływ tego związku na metabolizm energetyczny komórek drożdżowych. Badania nad 3-BP są realizowane wielotorowo. Z jednej strony projekt jest finansowany z Narodowego Centrum Nauki, w ramach konkursu Sonata 9. W ramach tego projektu scharakteryzowaliśmy związek szerzej pokazując m.in. jego wpływ na jądrowe oraz mitochondrialne DNA. Stwierdzono, że związek indukuje stres oksydacyjny. Wykazaliśmy, że 3-BP prowadzi do uszkodzeń w DNA oraz, że uruchamiana jest komórkowa odpowiedź na te uszkodzenia. Z drugiej strony dr Young Ko przez wiele lat wspierała i nadal wspiera materialnie nasze badania i finansuje aktywność naukową w zakresie 3-BP (zakup odczynników, udział w seminariach i konferencjach naukowych). Ponadto rozwija technologię leku 3BP – KAT (KoDiscovery Anticancer Therapeeutics) i pilotuje aktualnie prowadzone próby prekliniczne.
Na co mogą przełożyć się wyniki projektu?
Poznanie pełnej molekularnej aktywności związku jest niezwykle ważne w sytuacji kiedy ma to być potencjalny lek, podawany w przyszłości ludziom. Poznanie całej aktywności związku pomoże zrozumieć jego pełny mechanizm działania, który podczas długotrwałego leczenia objawić się może skutkami ubocznymi. Z drugiej strony uzyskana wiedza może mieć wpływ na udoskonalenie jego praktycznego zastosowania. Wyniki z pewnością mogą mieć praktyczne przełożenie na weryfikację terapii oraz na jej ulepszenie. Doświadczenie i wyniki uzyskane w ramach realizowanego projektu prowadzonego na modelu drożdżowym mogą być wstępem do opracowania innych projektów w ramach których potwierdzone zostaną opisane wyżej mechanizmy aktywności na komórkach ludzkich.
Dziękujemy za rozmowę i życzymy samych sukcesów!
Sebastian Wach
