Żyjemy niewątpliwie w bardzo trudnych czasach, w których wielką nadzieję stanowią naukowcy skupiający się na chorobach dnia codziennego. Jest wiele pytań, na które nie znamy odpowiedzi. Bardzo często zastanawiamy się, czy jest sposób na leczenie nowotworów, nazywanych plagą XXI wieku. Bardzo istotnym czynnikiem ryzyka są również nawyki i przyzwyczajenia. To właśnie one często prowadzą do choroby. Zła dieta, palenie tytoniu, częste zmiany partnerów seksualnych, nadmierne opalanie się oraz wiele innych. Naukowcy i badacze działają na różnych płaszczyznach, skupiając się na detalach, które dla przeciętnego Kowalskiego są nadzieją na lepszą przyszłość. Jedni naukowcy skupiają się na badaniach niszowych, inni ukierunkowują swoją działalność w odkrywanie chorób i zjawisk bardzo popularnych. Laboratoria odkrywają przed nami wiele tajemnic, które wzbudzają w każdym z nas ogromne zaciekawienie. Badania zaczynają się poprzez pracę u podstaw i z każdym kolejnym osiągnięciem definiują pojęcie „odkrywczą”. A gdyby tak skupić się na zjawisku nieśmiertelności? W tym konkretnym przypadku pochylimy się nad paradygmacie, który istniał przez wiele dekad – komórki nowotworowe są nieśmiertelne, tzn. nie podlegają procesowi starzenia się.
Ten artykuł poświęcimy badaniom prof. dr hab. Krzysztofa Książka i jego zespołu z Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu.
– Moja aktywność naukowa trwa dokładnie 20 lat. Mam to szczęście i przywilej, że przez cały ten czas mogłem zajmować się w konsekwentny sposób dość jednolitym tematycznie nurtem badań tj. procesem starzenia się komórkowego i jego patogenetyczną rolą w rozwoju choroby nowotworowej, mówi naukowiec.
Proces starzenia komórek oznacza trwałą utratę przez nie zdolności do podziałów. W przypadku komórek nowotworowych, czynnikiem odpowiedzialnym za ich domniemaną nieśmiertelność miała być aktywność enzymu – telomerazy, odpowiedzialnego za odbudowywanie struktur zwanych telomerami. Od mniej więcej dwóch dekad wiadomo jednak, że komórki nowotworowe ulegają procesowi starzenia w wyniku zadziałania promieniowania jonizującego lub chemioterapii. Dziś, tzw. starzenie komórkowe indukowane terapią traktowane jest jako jeden ze sposobów zatrzymania rozwoju komórek nowotworowych, alternatywny względem indukcji ich śmierci (tzw. apoptozy lub nekrozy).
– Od 2017 roku koncentrujemy się w sposób szczególny na zjawisku starzenia komórek raka jajnika, a dokładnie na tzw. starzeniu spontanicznym. Jesteśmy de facto autorami odkrycia, że w guzach pacjentek z rakiem jajnika, nawet 30% komórek wykazuje cechy starzenia (do tej pory sądzono, że komórki rakowe nie podlegają procesowi starzenia). Co istotne, są to pacjentki, które nie były poddawane uprzednio żadnej formie terapii, starzenie nie miało charakteru jatrogennego. Nasze badania pochylają się na zgłębieniu mechanizmu starzenia komórek raka jajnika i porównaniu tego procesu ze starzeniem się komórek prawidłowych, zaznacza prof. dr hab. Krzysztof Książek.
Rak jajnika jest oczywiście wciąż ogromnym zagrożeniem dla dużej populacji kobiet, a brak wczesnych symptomów dodatkowo komplikuję tę sytuację. Odrębnym zyskiem o charakterze poznawczym, płynących z badań pana profesora i jego zespołu jest szczególne zaakcentowanie roli zjawiska starzenia komórkowego, które nie tylko winno być utożsamiane ze starzeniem całego organizmu, ale przede wszystkim z indukcją chorób związanych z wiekiem, w tym choroby nowotworowej.
– Warto podkreślić, że mój zespół a zarazem badania, które prowadzimy, są jedynymi na świecie zajmującymi się zagadnieniem interakcji między starzeniem się komórek otrzewnej a zachowaniem komórek raka jajnika. Prowadzimy badania bardzo niszowe, co jest powodem do dodatkowej satysfakcji i nobilitacji, dodaje Profesor.
– W trakcie badań prowadzonych przez mój zespół nad komórkami raka jajnika, zaobserwowaliśmy, że guzy od pacjentek w różnych stadiach choroby cechują się znaczącym odsetkiem komórek starych. Co istotne były to pacjentki nie poddawane wcześniej chemio- lub radioterapii. Bazując na tej obserwacji zaprojektowaliśmy wieloletnie badanie naukowe, sfinansowane przez Narodowe Centrum Nauki (nr 2017/25/B/NZ3/00122), którego celem nadrzędnym było szczegółowe scharakteryzowanie rozpowszechnienia oraz mechanizmów spontanicznego starzenia się komórek raka jajnika. W omawianym projekcie udało nam się dotychczas wykazać, że zjawisko starzenia spontanicznego jest powszechne oraz, że komórki raka starzeją się w sposób bardzo zbliżony do prawidłowych komórek somatycznych.
Czy starzenie komórek rakowych powinno być rozpatrywane jako zjawisko ograniczające postęp choroby, czy raczej jako proces zwiększający agresywność nowotworu? Co więcej, rodzi się pytanie, czy wpływ spontanicznie starych komórek nowotworowych na młode, dzielące się komórki rakowe będzie podobny do tego, wywieranego przez komórki rakowe, których starzenie wyindukowano za pomocą leków?
– Aby odpowiedzieć na to pytanie, odrębnym celem prowadzonych przez nas badań jest porównanie mechanizmów oraz skutków działania komórek raka jajnika starzejących się spontanicznie oraz polekowo. Ten drugi model badawczy stanowią komórki pobrane od pacjentek, poddanych działaniu chemioterapii w postaci karboplatyny i paklitakselu (tzw. złoty standard w chemioterapii raka jajnika). Nasza hipoteza badawcza zakłada, że zarówno mechanizmy, jak i efekty aktywności tych dwóch typów starych komórek rakowych mogą być odmienne. Przyjmujemy, że starzenie wywołane działaniem leków jest procesem gwałtownym, powodującym szybkie i efektywne zatrzymanie podziałów komórek rakowych oraz uszkodzenie DNA w stopniu na tyle dużym, że nie dojdzie do wykształcenia się w tych komórkach cech pronowotworowych. Z kolei proces starzenia spontanicznego traktujemy jako zjawisko powolne, o mniejszej skali, którego efektem jest pojawienie się wszystkich, znanych uprzednio z analizy komórek prawidłowych, cech wspierających nowotwór, odpowiada prof. dr hab. Krzysztof Książek.
Celem projektu jest na pewno zgłębienie oryginalnego odkrycia mówiącego, że komórki raka jajnika mogą ulegać spontanicznemu starzeniu, analogicznie jak dzieje się to w przypadku komórek prawidłowych. Drugim celem projektu jest porównanie starzenia spontanicznego komórek nowotworowych, ze starzeniem indukowanym lekami.
Proces starzenia komórek raka jajnika powinien mieć duże znaczenie dla onkologów i chirurgów, usuwających zmiany nowotworowe u kobiet z rakiem jajnika. Tam gdzie stwierdza się zjawisko starzenia u pacjentek nie poddawanych chemioterapii (starzenie spontaniczne) może istnieć większe ryzyko pozostawienia tzw. choroby resztkowej i ewentualnej wznowy. W takim przypadku, klinicysta może podjąć decyzję o włączeniu po zabiegu chirurgicznym określonego algorytmu chemioterapeutycznego. Jednym z takich rozwiązań może być, przykładowo, zastosowanie śródzabiegowej chemioterapii dootrzewnowej. Starzenie komórek rakowych, wykazane u pacjentek po chemioterapii, może natomiast oznaczać wyższą skuteczność leczenia dalszej pacjentki, bez konieczności dodatkowej chemioterapii po zabiegu.
– Warto także wspomnieć, że proces starzenia komórkowego jest zjawiskiem podatnym na modyfikacje. W naszych badaniach, nad znaczeniem starzenia się komórek mezotelium otrzewnowego dla rozwoju przerzutów raka jajnika (Mikuła-Pietrasik i wsp. Cell Death Disease 2015) udokumentowaliśmy, że komórki mezotelialne można „odmłodzić” poprzez zablokowanie w nich aktywności kinazy p38 MAPK. Teoretycznie zatem, proces starzenia się komórek raka jajnika także może podlegać określonym modyfikacjom, w tym spowolnieniu. Nasze badania dążą do identyfikacji szlaku sygnałowego, kluczowego dla ewentualnego odwrócenia w komórkach rakowych efektu starzenia spontanicznego. Zastosowanie odpowiedniej procedury mającej na celu zahamowanie starzenia się komórek rakowych, być może jako elementu terapii u pacjentek oczekujących na zabieg lub ewentualnie po jego wykonaniu (z perspektywy choroby resztkowej, która może się wznowić), może przełożyć się zarówno na ograniczenie postępu choroby, poprawę stanu zdrowia pacjentek oraz ograniczenie kosztów dalszego leczenia (np. poprzez zmniejszenie ryzyka rozwoju wznowy), dodaje naukowiec.
Proces starzenia komórkowego zyskuje na uznaniu nie tylko wśród badaczy starzenia (biogerontologów), lecz także wśród onkologów. Trzeba jednak podkreślić, że ocena tego zjawiska, w tym zrozumienie jego mechanizmów, czynników spustowych oraz skutków, jest aktualnie na etapie badań podstawowych.
Prof. dr hab. Krzysztof Książek wydał bardzo istotną opinię, której w tym tekście nie mogło zabraknąć.
– W mojej opinii konieczne jest także przełamanie pewnego uprzedzenia części środowiska klinicznego do odkryć wynikających z badań podstawowych. Całkiem niedawno, w dyskusji po jednym z moich wykładów poświęconych omawianej problematyce podczas konferencji dotyczącej raka jajnika, dwoje onkologów o ugruntowanej w Polsce renomie wyraziło opinię, że „od mieszania w szklance, herbata nie zrobi się słodsza”. Mieli na myśli, że cokolwiek nie zostanie wymyślone przez naukowców, przedstawicieli nauk podstawowych, nie ma to przełożenia na codzienną praktykę kliniczną chirurgów i onkologów, którzy po prostu muszą wyciąć nowotwór i ewentualnie zapisać pacjentce kolejne leki. Niestety tego typu skostnienie postrzegania znaczenia badań podstawowych w medycynie jest jednym z najważniejszych powodów wielu niepowodzeń terapeutycznych i ludzkich tragedii, które mają miejsce każdego dnia w każdym zakątku globu.
Artykuł można zakończyć wielką nadzieją, że opisane badania zostaną zauważone przez środowisko onkologów ginekologicznych i poważnie wzięte pod uwagę w ich dalszej pracy.
Sebastian Wach
