Rak prostaty oporny na kastrację to jedno z najtrudniejszych wyzwań w onkologii. Dzięki nowatorskiemu projektowi naukowca z Politechniki Krakowskiej, dr inż. Przemysława Zaręby- możliwe staje się opracowanie terapii, która łączy klasyczne podejście z nowatorskimi rozwiązaniami. Skierowanie działań na dwa kluczowe mechanizmy – szlak PI3K oraz receptor serotoniny 5-HT5A – może przynieść przełomowe efekty w leczeniu tej agresywnej formy nowotworu. W artykule przybliżamy cel i metody tego przełomowego projektu badawczego.
Wioleta Chorąży: Dzień dobry, panie doktorze. Na początek proszę powiedzieć, nad jakimi innowacyjnymi rozwiązaniami w leczeniu raka prostaty pracuje pan obecnie z zespołem?
Projekt, nad którym pracujemy, dotyczy leczenia raka prostaty opornego na kastrację, czyli najbardziej agresywnej formy tego nowotworu. Nasze rozwiązanie ma opierać się na modulacji dwóch ścieżek sygnalizacji. Pierwsza z nich to PI3K/Akt/mTOR. W ramach tej ścieżki skupiamy się na kinazie PI3K. Aby wyjaśnić to w prostych słowach, te ścieżki sygnalizacji to mechanizmy, które regulują cykl życia komórki. Staramy się zablokować jeden z elementów, który przekazuje sygnał do komórki nowotworowej, sugerując jej, by się namnażała lub migrowała. Naszym celem jest zatrzymanie tego sygnału, co blokuje dalszy wzrost komórek nowotworowych.
Podejście oparte na kinazach PI3K i mTOR jest intensywnie rozwijane w ostatnich latach, a niektóre leki przeciwnowotworowe, celujące w te kinazy, są już znane. Niemniej jednak, dotychczas nie istnieją leki stosowane w leczeniu raka prostaty. Nasze rozwiązanie będzie polegało na opracowaniu związków, które nie tylko hamują kinazę PI3K, ale również celują w receptor serotoniny 5HT5A. To będzie działanie, skierowane na dwa różne białka w ramach jednego związku. Co ciekawe, receptor serotoninowy nie jest zwykle kojarzony z nowotworami, jest raczej związany z chorobami psychicznymi. Jednak okazuje się, że ma on istotne znaczenie w kontekście nowotworów, a my będziemy starać się blokować ten konkretny receptor.
Jakie są zadania zespołu zajmującego się badaniami przeciwnowotworowymi i jakie metody badawcze stosujecie?
Badania w obszarze life science i poszukiwania nowych leków są bardzo multidyscyplinarne. Zespół, który pracuje przy tym projekcie, również ma takie zróżnicowane kompetencje. Ja zajmuję się głównie projektowaniem związków z użyciem metod modelowania molekularnego, które pomagają przewidzieć, jak skonstruować związek, aby był aktywny. Dodatkowo, jestem odpowiedzialny za syntezę tych związków. Oprócz mnie, przy projekcie pracują jeszcze dwie osoby, które również zajmują się syntezą związków o określonej aktywności. Mamy również zespół biochemików, który bada interakcje opracowanych cząsteczek z białkami, takimi jak receptor serotoninowy. Ponadto, mamy podzespół zajmujący się badaniami przeciwnowotworowymi, składający się z czterech osób, które prowadzą badania zarówno in vitro, jak i in vivona zwierzętach.
Czy ten projekt to pierwszy, którym Pan kieruje w ramach programu Lider? Jakie ma Pan wcześniejsze doświadczenie?
Program Lider jest na pewno przełomowym momentem, ponieważ jest to pierwszy projekt wdrożeniowy, którym kieruję. Dodatkowo, jest to też nasz najlepiej dofinansowany projekt. Natomiast sam pomysł nie jest zupełnie nowy – wcześniejsze badania, zwłaszcza dotyczące glejaka i zastosowania receptorów serotoninowych, były już wstępnie realizowane na etapie badań podstawowych w ramach poprzedniego projektu, finansowanego przez Narodowe Centrum Nauki, którym również kierowałem.
Projekt według planu potrwa trzy lata. Rozpoczął się w marcu tego roku i zakończy się w marcu 2027. Powinniśmy skończyć pracę zgodnie z harmonogramem. Natomiast po zakończeniu etapu badawczo-rozwojowego, planujemy podjąć próby komercjalizacji wyników i pozyskiwania partnerów. Zgodnie z regulaminem konkursu, po uzyskaniu wyników chcemy próbować wprowadzić je na rynek, by wspomóc leczenie tej trudnej choroby.
Co wyróżnia Pana projekt badawczy w leczeniu raka prostaty i w jaki sposób planowane rozwiązania mogą zrewolucjonizować obecne terapie?
Nasze rozwiązanie będzie łączyć dwa podejścia terapeutyczne. Będziemy celować w kinazę PI3K, która jest rozwijana od około 10 lat w kontekście terapii przeciwnowotworowych. Drugie podejście to celowanie w receptor serotoninowy, co jest nowatorskim pomysłem. Tradycyjnie, w leczeniu raka prostaty, głównym celem terapeutycznym są receptory androgenowe, które regulują dystrybucję androgenów w organizmie. Obecne terapie polegają na blokowaniu tych receptorów, czyli hamowaniu wydzielania androgenów. Okazuje się jednak, że receptor serotoninowy 5HT5A bierze udział w sygnalizacji androgenowej. Poprzez blokowanie tego receptora chcemy zmniejszyć wydzielanie androgenów. Dodatkowo, ten receptor bierze także udział w sygnalizacji kinazy PI3K, więc blokując go, wpływamy na zablokowanie dwóch różnych szlaków sygnalizacji.
Udowodniono istnienie wzajemnego oddziaływania między dwoma szlakami sygnalizacji, o których wspominałem – szlakiem kinazy PI3K i szlakiem receptora androgenowego. Powiązanie polega na tym, że gdy blokujemy jeden z tych celów, aktywność drugiego wzrasta. Nasze podejście terapeutyczne ma na celu jednoczesną inhibicje obu szlaków sygnalizacji, co zapobiega sytuacji, w której zahamowanie jednego prowadzi do nadmiernej aktywności drugiego. Oba szlaki są kluczowe w rozwoju raka, dlatego ich jednoczesne blokowanie ma potencjał w leczeniu tego typu nowotworów.
Jakie są dotychczasowe wyniki wstępnych badań? Jakie wskazówki na temat potencjału terapeutycznego proponowanego rozwiązania można już wyciągnąć?
Na etapie wstępnych badań sprawdziliśmy aktywność cytotoksyczną zaproponowanych związków, które działają na wspomniane wcześniej białka. Testy przeprowadziliśmy w warunkach in vitro, czyli w probówce, z wykorzystaniem linii komórkowej nowotworu. Polegały one na wprowadzeniu badanego związku do komórek nowotworowych i sprawdzeniu, czy związek obniża ich żywotność, a więc zabija te komórki. Okazało się, że nasze cząsteczki skutecznie hamują żywotność komórek w zadowalającym zakresie. Aktualnie jesteśmy na etapie projektowania nowych związków i optymalizacji ich wiązania z docelowymi białkami. Chcemy uzyskać cząsteczki, które silniej się wiążą z białkami, co powinno zwiększyć ich przeciwnowotworowe działanie.
Pracuje Pan nad metodami badawczymi, które będą wykorzystywane do weryfikacji skuteczności opracowanych cząsteczek, zarówno in vitro, jak i in vivo. Czy mógłby Pan wyjaśnić, czym różnią się te dwa podejścia?
W pierwszej części projektu koncentrujemy się na optymalizacji struktury cząsteczek, aby były one skutecznie związane z dwoma białkami, o których wspomniałem wcześniej. Ich aktywność badamy in vitro, co oznacza, że testy przeprowadzamy na liniach komórkowych, a nie bezpośrednio na organizmach. Następnie w drugiej części projektu skupimy się na ocenie aktywności przeciwnowotworowej. Badania rozpoczniemy od większej grupy cząsteczek, które ocenimy pod kątem cytotoksyczności in vitro. W miarę postępu badań liczba badanych cząsteczek będzie się zmniejszać. Kolejne etapy obejmą analizę mechanizmów ich działania, na przykład przez wyciszanie ekspresji białek odpowiedzialnych za efekty przeciwnowotworowe. Będziemy także sprawdzać, czy nasze związki hamują migrację, inwazję komórek i promują apoptozę. Ostatni etap to badania in vivo, przeprowadzane na zwierzętach. To kluczowy etap przed próbami klinicznymi, który pozwoli nam ocenić bezpieczeństwo naszych związków oraz potwierdzić, czy efekty przeciwnowotworowe obserwowane w badaniach komórkowych są również obecne w organizmach żywych.
Czy planujecie rozszerzenie tych badań na inne typy nowotworów, biorąc pod uwagę potencjał tej technologii?
Tak, nasz główny cel to rak prostaty, szczególnie w kontekście oporności na kastrację, jednak opracowane przez nas rozwiązania mogą również być skuteczne w leczeniu innych nowotworów. Mówimy tu o raku piersi, wątroby czy trzustki. Będziemy testować nasze związki na różnych liniach komórkowych, aby sprawdzić, czy wykazują wysoką skuteczność także w innych typach nowotworów.
Czy prowadzone są już jakieś wstępne rozmowy z inwestorami?
Tak, prowadzimy takie rozmowy, jednak ze względu na umowy o poufności, nie mogę ujawniać szczegółów.
Jakie są kolejne kroki w projekcie, które umożliwią szybsze przejście do etapu komercjalizacji i wprowadzenia leku na rynek?
Projekt kończy się na etapie badań przedklinicznych, czyli badań in vivo. Sprawdzimy, jak nasz związek działa na zwierzętach, czy jest bezpieczny i czy wykazuje aktywność. Kolejnym krokiem są badania kliniczne z udziałem ludzi, które jednak wymagają dużych nakładów finansowych. Koszty badań klinicznych są znacznie wyższe niż wcześniejszych etapów. Dlatego kluczowym elementem procesu komercjalizacji będzie pozyskanie inwestora, który może podjąć współpracę w zakresie wprowadzenia leku na rynek lub wykupić prawa do wynalazku i samodzielnie go wdrożyć.
Czy to oznacza, że bez inwestora nie będziemy w stanie przejść do ostatniego etapu i wprowadzić leku na rynek?
Tak, to prawda. W branży life science, komercjalizacja nowego leku wiąże się z ogromnymi kosztami. Faza badań klinicznych może przekroczyć 100 milionów dolarów, więc nie jesteśmy w stanie przeprowadzić jej samodzielnie, jako jednostka naukowa.
To rzeczywiście bardzo ważny i trudny temat.
Niestety, każdy z nas ma wśród znajomych lub w rodzinie kogoś, kto cierpiał z powodu nowotworu. Moim celem jest, by nasze badania miały realny wpływ. Nawet jeśli nie uda nam się skomercjalizować tych wyników, mam nadzieję, że przyczynimy się do rozwoju skutecznych terapii w przyszłości.
Dziękuję, Panie Doktorze. Życzę, aby znalazł się nie jeden, lecz wielu inwestorów, i udało się skomercjalizować projekt.
